El cáncer, una enfermedad que afecta a más de 20 millones de personas en todo el mundo y causa cerca de 10 millones de muertes anuales, según la Organización Mundial de la Salud (OMS), representa uno de los mayores desafíos para la salud global. Sin embargo, un reciente hallazgo realizado por investigadores japoneses vinculados a universidades y centros de investigación, identificaron un mecanismo inesperado: el uso de mitocondrias defectuosas para debilitar a las células inmunes.
Por Infobae
Caracterizado por el crecimiento descontrolado de células anormales, el cáncer puede invadir tejidos cercanos o propagarse a otras partes del cuerpo a través de la metástasis, que es la principal causa de mortalidad asociada a esta enfermedad.
A lo largo de los años, los investigadores registraron mecanismos de evasión inmunitaria mediante los cuales las células cancerosas logran evitar ser destruidas, estas estrategias incluyen la producción de moléculas inhibidoras, como las que bloquean los linfocitos T, y la creación de un microambiente tumoral hostil que limita los nutrientes y el oxígeno disponibles.
Sin embargo, el nuevo descubrimiento, publicado en Nature, muestra que las células tumorales transfieren mitocondrias disfuncionales a los linfocitos infiltrantes de tumores (TIL), lo que reduce su capacidad para combatir al cáncer. Es decir, las células tumorales logran “sabotear” a las defensas del cuerpo al pasarles partes defectuosas que deberían generar energía, pero que en su lugar las debilitan, pierden fuerza y dejan de funcionar correctamente. ¿El resultado? El tumor crece sin resistencia.
Esta acción desafía las ideas tradicionales sobre la “propiedad celular” de las mitocondrias, que había sido confirmada tanto en modelos celulares como en tejidos humanos. De este modo, se genera una disfunción metabólica en las células inmunes, mientras que se refuerzan las defensas metabólicas de los tumores.
En diálogo con Infobae, el doctor Diego Kaen, expresidente dela Asociación Argentina de Oncología Clínica y docente de la Universidad de La Rioja, explicó que “el sistema inmunológico específico está compuesto por los linfocitos T y los D, que solemos llamar ‘soldaditos’. Estas células están encargadas de atacar a los agentes extraños como virus, bacterias, tumores o células cancerosas. Los linfocitos T son las células encargadas en la eliminación de células tumorales en casos oncológicos”.
En ese tono, el doctor Claudio Martín, presidente de la Asociación Argentina de Oncología Clínica, destacó: “La inmunoterapia estimula que los linfocitos destruyan las células tumorales al hacerlas visibles al sistema inmune, cuando el ADN mitocondrial está mutado, esto podría infectar el linfocito que, por más que la inmunoterapia haga visible el tumor, al funcionar de forma defectuosa, lo deja sin energía para eliminarlo, uno de los principales factores de resistencia y de evasión tumoral”.
“Se trata de una biología totalmente nueva que no estábamos estudiando”, indicó a Nature Holden Maecker, inmunólogo de la Universidad de Stanford en California, que no participó en la investigación.
El envenenamiento inmunológico y las mitocondrias “viajeras”
De acuerdo a estudio, los tumores tienen un mecanismo previamente desconocido en la lucha entre las células inmunes y las tumorales, en el cual realizan una transferencia de mitocondrias defectuosas desde las células cancerosas hacia los linfocitos infiltrantes de tumores (TIL), afectando su capacidad para combatir al cáncer.
Las mitocondrias son esenciales para generar energía, pero gracias a esta táctica, llegan a los linfocitos con mutaciones que las vuelven ineficaces. “Las células T son linfocitos especiales que intervienen en la eliminación de agentes ajenos a las células normales, son la policía celular. Esto incluye desde agentes que causan infecciones hasta células cancerosas”, afirmó a Infobae el doctor Claudio Martín, presidente de la Asociación Argentina de Oncología Clínica.
Mientras que Kaen agregó: “Las mitocondrias son claves en la función celular, básicamente son una fuente de energía, por un lado, y además ayudan a que la célula pueda morir cuando no está funcionado correctamente. Ahora, se ha descubierto que las mitocondrias tienen mucho efecto a nivel tumoral, a nivel de los linfocitos T2, que tienen una función importante, ya que pueden pasar de una en una célula a otra y actuar a nivel de esa destrucción o eliminación de las células T. Pero la función principal de la mitocondria sigue siendo el aporte energético a la célula y, obviamente, las células tumorales también necesitan de energía para sobrevivir y por eso la célula tumoral también genera su mitocondria, que es seria su fuente de energía”.
En ese tono, el trabajo destacó que “las células T que adquieren mutaciones del ADN mitocondrial (mtADN) de células cancerosas presentan anomalías metabólicas y senescencia, con defectos en las funciones efectoras y en la formación de la memoria”, aseguran los autores en el trabajo. De este modo, las células inmunes pierden funcionalidad y el tumor logra progresar y propagarse.
La transferencia de mitocondrias entre células no es nueva en la biología, pero su identificación como estrategia tumoral representa un avance significativo. “Cada vez más se habla del microambiente tumoral o el estroma tumoral, porque no es, solamente, ‘la batalla entre la célula T y la célula tumoral’, sino que hay un montón de células que van actuando”, afirmó Kaen.
Y continuó: “Dentro de ese ambiente, alrededor de esa unión que se provoca entre linfocitos T y las células tumorales, hay factores que influyen positivamente y negativamente para esa eliminación. El tumor puede liberar al microambiente substancias inhibidores de células T y, por lo tanto, el tumor de esa forma evade al linfocito T o hace que pierda energía, se llama técnicamente ‘linfocito T exhausto’”.
Los investigadores observaron que, en menos de 15 días, las mitocondrias transferidas reemplazan casi por completo a las nativas de los TIL, un hallazgo que, según señalaron, “desafía la noción de que las mitocondrias son exclusivas de cada célula y muestra que las células tumorales pueden ‘apropiarse’ del metabolismo de las defensas del cuerpo”.
Para rastrear este fenómeno, el equipo utilizó células cancerosas marcadas con proteínas fluorescentes, que permitieron identificar las mitocondrias transferidas a través de nanotubos de tunelización (TNT) y vesículas extracelulares (VE).
Los TNT actúan como puentes microscópicos que conectan directamente las células, mientras que las VE funcionan como pequeñas cápsulas que transportan material celular. Estas rutas aseguran una transferencia eficaz hacia los linfocitos, lo que acelera el daño en las defensas inmunológicas y genera un efecto devastador en los linfocitos.
Como primera medida, generan un estado de senescencia metabólica, es decir, un estado donde las células pierden la capacidad de dividirse o responder. Luego, promueven la eliminación de las mitocondrias nativas mediante la mitofagia (un proceso en el que las células eliminan mitocondrias dañadas).
“Las especies reactivas de oxígeno (ROS) (NdeR: moléculas producidas en el tumor que pueden dañar componentes celulares) productoras de cáncer en el microambiente tumoral (TME) causan mitofagia en las células circundantes”, señalan los autores. Un proceso que reduce el número de mitocondrias funcionales en los linfocitos y deja a las células inmunes incapaces de combatir eficazmente al tumor.
Este doble impacto reduce la capacidad de los linfocitos para atacar las células cancerosas y debilita significativamente la respuesta inmunitaria. Además, las células tumorales, al debilitar las defensas del organismo, bloquean la acción de los linfocitos y los tumores se aseguran su crecimiento y generan un entorno favorable para evadir la respuesta inmunológica.
Un robo metabólico que fortalece al tumor y debilita las defensas
Las células tumorales no solo transfieren mitocondrias defectuosas, sino que también extraen energía y recursos de las células inmunes cercanas. Este intercambio metabólico se realiza mediante estructuras especializadas como los nanotubos de tunelización (TNT) y las vesículas extracelulares (VE).
Los TNT funcionan como una suerte de puente microscópico que conecta directamente las células tumorales con los linfocitos, mientras que las VE son pequeñas cápsulas que transportan materiales entre las células. Este doble mecanismo le permite a las células cancerosas sabotear las defensas del organismo y garantizar su propia supervivencia.
Como consecuencia de esta transferencia metabólica, se genera un daño significativo en las células inmunes. “Las mitocondrias transferidas de las células cancerosas a los linfocitos no experimentan mitofagia, mientras que las mitocondrias in situ en las células T experimentan mitofagia debido a ROS derivadas del cáncer, lo que resulta en el reemplazo de mitocondrias”, explicaron los autores.
Dicho de otro modo, este mecanismo altera su equilibrio energético, mientras que la pérdida de las mitocondrias nativas agrava el problema. Los linfocitos, al entrar en senescencia, pierden su funcionalidad y no pueden dividirse ni combatir al cáncer. Al tiempo que el aumento en las especies reactivas de oxígeno (ROS) acelera el daño celular.
Mientras tanto, las células tumorales obtienen un beneficio doble: debilitan a las defensas inmunes, que facilita su crecimiento y la progresión; mientras que los recursos robados refuerzan su metabolismo y aseguran su capacidad para sobrevivir en un entorno hostil. Este “robo metabólico” explica en parte no solo su comportamiento, sino también la resistencia que pueden presentar a los tratamientos actuales.
Este descubrimiento no solo redefine el comportamiento tumoral y amplía el conocimiento sobre la biología del cáncer, sino que también tiene consecuencias directas para las terapias inmunitarias actuales.
En ese sentido, los autores explican que “la presencia de una mutación del mtADN en el tejido tumoral es un factor de pronóstico desfavorable para los inhibidores de puntos de control inmunitario en pacientes con melanoma o cáncer de pulmón de células no pequeñas”, señalan los autores en el trabajo.
Es decir, que los pacientes cuyos tumores tienen mutaciones en el ADN mitocondrial (mtADN) responden peor a ciertos tratamientos. Estos medicamentos, llamados inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI), como los anticuerpos anti-PD-1 y anti-CTLA-4, están diseñados para ayudar al sistema inmunológico a combatir el cáncer, pero pierden eficacia cuando los tumores usan esta estrategia metabólica para evitar ser atacados.
Las células tumorales con mitocondrias defectuosas generan un microambiente hostil para las defensas inmunes, ya que pierden su capacidad para producir energía de manera eficiente y afecta funciones clave, como la destrucción de células cancerosas y la formación de memoria inmunológica, dejando al tumor sin oposición.
En ese sentido, los investigadores identificaron “17 genes que permiten reconocer a las células tumorales que transfieren mitocondrias defectuosas”, siendo que en estudios en animales mostraron que bloquear estas vías de transferencia metabólica reduce el daño en las defensas inmunes y mejora su funcionalidad.
Asimismo, indicaron que el impacto de este mecanismo no se limita a las terapias inmunitarias, ya que podría “explicar por qué algunos tumores desarrollan resistencia a otros tratamientos, como la quimioterapia o la radioterapia”. Al manipular el metabolismo de las defensas inmunes, las células tumorales logran protegerse de los efectos de estos tratamientos.
